Utilitzeu la informació i els serveis del Grup NEJM per preparar-vos per convertir-vos en metge, acumular coneixements, dirigir una organització sanitària i promoure el vostre desenvolupament professional.
És hora de canviar la nostra visió de la sensibilitat de la prova del Covid-19.Actualment, l'Administració d'Aliments i Medicaments dels EUA (FDA) i la comunitat científica es centren gairebé exclusivament en la sensibilitat de detecció, que mesura la capacitat d'un únic mètode de detecció per detectar proteïnes virals o molècules d'ARN.De manera crucial, aquesta mesura ignora el context de com utilitzar la prova.Tanmateix, quan es tracta de la projecció generalitzada que els Estats Units tan desesperadament necessiten, el context és crucial.La pregunta clau no és com de bé es pot detectar una molècula en una sola mostra, sinó que es pot detectar la infecció de manera efectiva a la població reutilitzant la prova donada com a part de l'estratègia de detecció global?La sensibilitat del pla de prova.
Els programes de proves convencionals poden actuar com una mena de filtre de Covid-19 identificant, aïllant i filtrant les persones actualment infectades (incloses les persones asimptomàtiques).Mesurar la sensibilitat d'un pla de prova o filtre requereix que considerem la prova en el context: freqüència d'ús, qui s'utilitza, quan funciona durant el procés d'infecció i si és eficaç.Els resultats es retornaran a temps per evitar la propagació.1-3
La trajectòria d'infecció d'una persona (línia blava) es mostra en el context de dos programes de vigilància (cercles) amb diferent sensibilitat analítica.Sovint es realitzen assajos de sensibilitat analítica baixa, mentre que els assajos de sensibilitat analítica alta són rars.Ambdós esquemes de prova poden detectar la infecció (cercle taronja), però malgrat la seva menor sensibilitat analítica, només la prova d'alta freqüència pot detectar-la dins de la finestra de propagació (ombra), cosa que el converteix en un dispositiu de filtre més eficaç.La finestra de detecció de la reacció en cadena de la polimerasa (PCR) (verda) abans de la infecció és molt curta, i la finestra corresponent (morada) que es pot detectar per PCR després de la infecció és molt llarga.
Pensar en els efectes de l'ús repetit és un concepte familiar per als metges i les agències reguladores;s'invoca sempre que mesurem l'eficàcia d'un pla de tractament en lloc d'una dosi única.Amb l'acceleració del desenvolupament o l'estabilització dels casos de Covid-19 a tot el món, hem de desviar urgentment la nostra atenció de l'atenció estreta a la sensibilitat analítica de la prova (el límit inferior de la seva capacitat per detectar correctament la concentració de molècules petites a la mostra). ) i la prova El programa està relacionat amb la sensibilitat de la detecció d'infeccions (les persones infectades entenen la possibilitat d'infectar-se a temps per filtrar-les de la població i evitar la propagació a altres persones).La prova al punt d'atenció, que és prou barata i es pot utilitzar amb freqüència, té una alta sensibilitat per detectar infeccions que actuen oportunament sense haver d'arribar al límit analític de la prova de referència (vegeu la figura).
Les proves que necessitem són fonamentalment diferents de les proves clíniques que s'utilitzen actualment, i s'han d'avaluar de manera diferent.La prova clínica està dissenyada per a persones amb símptomes, no requereix baix cost i requereix una alta sensibilitat analítica.Sempre que hi hagi una oportunitat de prova, es pot retornar un diagnòstic clínic definitiu.En canvi, les proves dels programes de vigilància efectius per reduir la prevalença de virus respiratoris a la població han de retornar resultats ràpidament per limitar la transmissió asimptomàtica i han de ser prou barates i fàcils de realitzar per permetre proves freqüents, diverses vegades a la setmana.La propagació del SARS-CoV-2 sembla que es produeix uns dies després de l'exposició, quan la càrrega viral arriba al seu màxim.4 Aquest punt en el temps augmenta la importància de l'alta freqüència de proves, perquè les proves s'han d'utilitzar al començament de la infecció per evitar la propagació continuada i reduir la importància d'aconseguir el límit molecular molt baix de les proves estàndard.
Segons diversos criteris, la prova estàndard de reacció en cadena de la polimerasa clínica (PCR) falla quan s'utilitza en protocols de vigilància.Després de la recollida, les mostres de PCR normalment s'han de transportar a un laboratori centralitzat format per experts, cosa que augmenta els costos, redueix la freqüència i pot retardar els resultats d'un a dos dies.El cost i l'esforç necessaris per provar amb proves estàndard significa que la majoria de la gent als Estats Units no s'ha provat mai, i el curt temps de resposta significa que, fins i tot si els mètodes de vigilància actuals poden identificar persones infectades, encara poden estendre la infecció durant diversos dies.Anteriorment, això limitava l'impacte de la quarantena i el seguiment de contactes.
Els Centres per al Control i la Prevenció de Malalties (CDC) estimen que el juny de 2020, el nombre de casos de Covid-19 detectats als Estats Units serà 10 vegades superior al nombre de casos detectats.5 En altres paraules, malgrat el seguiment, els esquemes de proves actuals només poden detectar una sensibilitat del 10% com a màxim i no es poden utilitzar com a filtre de Covid.
A més, després de l'etapa transmissible, es descriu clarament la cua llarga positiva per ARN, cosa que significa que, si no la majoria, moltes persones utilitzen una alta sensibilitat analítica per detectar la infecció durant la vigilància rutinària, però ja no són infeccioses en el moment de la detecció. .Detecció (veure imatge).2 De fet, una enquesta recent del New York Times va trobar que a Massachusetts i Nova York, més del 50% de les infeccions descobertes mitjançant la vigilància basada en PCR tenen un llindar de cicle de PCR entre els 30 i els 30 anys., Indica que el recompte d'ARN viral és baix.Tot i que els recomptes baixos poden indicar una infecció precoç o tardana, la durada més llarga de les cues positives per ARN indica que la majoria de les persones infectades s'han identificat després del període d'infecció.Crucial per a l'economia, també vol dir que, tot i que han superat l'etapa de transmissió infecciosa, milers de persones encara estan en quarantena durant 10 dies després de la prova positiva d'ARN.
Per aturar eficaçment aquest filtre pandèmic de Covid, hem de provar-lo per habilitar una solució que atrapi la majoria de les infeccions però que encara sigui infecciosa.Avui dia, aquestes proves existeixen en forma de proves d'antigen de flux lateral ràpid, i les proves de flux lateral ràpid basades en la tecnologia d'edició de gens CRISPR estan a punt d'aparèixer.Aquestes proves són molt barates (<5 USD), es poden realitzar desenes de milions o més de proves cada setmana i es poden fer a casa, obrint la porta a una solució de filtratge de Covid eficaç.La prova d'antigen de flux lateral no té pas d'amplificació, de manera que el seu límit de detecció és de 100 o 1000 vegades el de la prova de referència, però si l'objectiu és identificar les persones que actualment estan propagant el virus, això és en gran part irrellevant.El SARS-CoV-2 és un virus que pot créixer ràpidament al cos.Per tant, quan el resultat de la prova de PCR de referència sigui positiu, el virus creixerà de manera exponencial ràpidament.Aleshores, pot passar hores en lloc de dies perquè el virus creixi i assoleixi el llindar de detecció de proves instantànies barates i ràpides disponibles actualment.Després d'això, quan les persones obtenen resultats positius en ambdues proves, es pot esperar que siguin infeccioses (vegeu la figura).
Creiem que els programes de proves de vigilància que poden tallar prou cadenes de transmissió per reduir la transmissió comunitària haurien de complementar les nostres actuals proves de diagnòstic clínic en lloc de substituir.Una estratègia imaginativa pot aprofitar aquestes dues proves, utilitzant proves a gran escala, freqüents, barates i ràpides per reduir els brots, 1-3 utilitzant una segona prova ràpida per a diferents proteïnes o utilitzant una prova de PCR de referència per confirmar el resultat positiu.La campanya de conscienciació ciutadana també ha de transmetre qualsevol tipus de factura de prova negativa que no impliqui necessàriament salut, per tal de fomentar el distanciament social continuat i l'ús de mascaretes.
L'autorització d'ús d'emergència (EUA) d'Abbott BinaxNOW de la FDA a finals d'agost és un pas en la direcció correcta.És la primera prova d'antigen ràpida i sense instruments per obtenir una EUA.El procés d'aprovació posa èmfasi en l'alta sensibilitat de la prova, que pot determinar quan les persones tenen més probabilitats de propagar la infecció, reduint així el límit de detecció requerit en dos ordres de magnitud respecte al punt de referència de PCR.Aquestes proves ràpides ara s'han de desenvolupar i aprovar per a ús domèstic per tal d'aconseguir un veritable programa de vigilància a tota la comunitat del SARS-CoV-2.
Actualment, no hi ha cap via de la FDA per avaluar i aprovar la prova per utilitzar-la en un pla de tractament, no com a prova única, i no hi ha cap potencial de salut pública per reduir la transmissió comunitària.Les agències reguladores encara només se centren en les proves de diagnòstic clínic, però si el seu propòsit declarat és reduir la prevalença comunitària del virus, es poden aplicar nous indicadors a les proves d'avaluació basades en el marc epidemiològic.En aquest enfocament d'aprovació, es poden anticipar i avaluar adequadament les compensacions entre freqüència, límit de detecció i temps de resposta.1-3
Per derrotar el Covid-19, creiem que la FDA, els CDC, els Instituts Nacionals de Salut i altres agències han de fomentar l'avaluació estructurada de les proves en el context dels programes de proves planificats per esbrinar quin programa de proves pot proporcionar el millor filtre de Covid.L'ús freqüent de proves barates, senzilles i ràpides pot aconseguir aquest objectiu, encara que la seva sensibilitat analítica sigui molt inferior a la de les proves de referència.1 Aquest esquema també ens pot ajudar a prevenir el desenvolupament de la Covid.
Boston Harvard Chenchen School of Public Health (MJM);i Universitat de Colorado Boulder (RP, DBL).
1. Larremore DB, Wilder B, Lester E, etc. Per a la vigilància de la COVID-19, la sensibilitat de les proves només és la segona per sobre de la freqüència i el temps de resposta.8 de setembre de 2020 (https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.22.20136309v2).Preimpressió.
2. Paltiel AD, Zheng A, Walensky RP.Avaluar l'estratègia de detecció del SARS-CoV-2 per permetre la reobertura segura dels campus universitaris dels Estats Units.JAMA Cyber Open 2020;3(7): e2016818-e2016818.
3. Chin ET, Huynh BQ, Chapman LAC, Murrill M, Basu S, Lo NC.La freqüència de les proves rutinàries de COVID-19 en entorns d'alt risc per reduir els brots en el lloc de treball.9 de setembre de 2020 (https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.30.20087015v4).Preimpressió.
4. He X, Lau EHY, Wu P, etc. Dinàmica temporal de la propagació del virus i capacitat de transmissió de COVID-19.Nat Med 2020;26:672-675.
5. Centres per al Control i la Prevenció de Malalties.Transcripció de la sessió informativa telefònica actualitzada de CDC sobre COVID-19.25 de juny de 2020 (https://www.cdc.gov/media/releases/2020/t0625-COVID-19-update.html).
La trajectòria d'infecció d'una persona (línia blava) es mostra en el context de dos programes de vigilància (cercles) amb diferent sensibilitat analítica.Sovint es realitzen assajos de sensibilitat analítica baixa, mentre que els assajos de sensibilitat analítica alta són rars.Ambdós esquemes de prova poden detectar la infecció (cercle taronja), però malgrat la seva menor sensibilitat analítica, només la prova d'alta freqüència pot detectar-la dins de la finestra de propagació (ombra), cosa que el converteix en un dispositiu de filtre més eficaç.La finestra de detecció de la reacció en cadena de la polimerasa (PCR) (verda) abans de la infecció és molt curta, i la finestra corresponent (morada) que es pot detectar per PCR després de la infecció és molt llarga.
Hora de publicació: 11-mar-2021